標(biāo)簽：脂質(zhì)體 藥品  生物反應(yīng)器 

脂質(zhì)體由于具有有效融合細胞膜的特點常被用于細胞治療、轉(zhuǎn)基因合成藥物，在現(xiàn)代制藥生產(chǎn)工藝中占有舉足輕重的地位，隨著制藥技術(shù)的不斷發(fā)展，使用生物反應(yīng)器進行脂質(zhì)體類藥物的連續(xù)生產(chǎn)的技術(shù)新興制藥技術(shù)有著廣闊的前景。

一、脂質(zhì)體的分類及應(yīng)用

脂質(zhì)體自被發(fā)現(xiàn)以來，在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用主要表現(xiàn)在兩個方面：即作為藥物載體臨床使用和作為靶向藥用于細胞治療。藥物載體脂質(zhì)體主要有以下幾類：

1.抗腫瘤藥物載體:抗腫瘤藥物的主要為類脂類脂質(zhì)體主要成分是磷脂和膽固醇。由于脂質(zhì)體具有獨特的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)是可用來包裹具有細胞毒性抗癌藥。常見的阿霉素、順鉑等脂質(zhì)體就是屬于此類脂質(zhì)體藥物。

2. 抗寄生蟲藥物載體:由于脂質(zhì)體類藥物生產(chǎn)成本較高，而抗寄生蟲藥物主要應(yīng)用于畜牧醫(yī)學(xué)行業(yè)，所以在臨床上使用脂質(zhì)體的藥物不是很多，常見的有苯硫咪唑、阿苯達唑等脂質(zhì)體。

3、抗菌藥物載體:脂質(zhì)體作為抗菌型藥物的包裹劑，可以起到減小耐藥性、降低藥物毒性等作用。臨床上使用的慶大霉素脂質(zhì)體就是以脂質(zhì)體作為藥物載體的。

4、激素類藥物載體。脂質(zhì)體作為激素類藥物載體的主要作用是可以減少高劑量藥物所引起的副作用，同時可以減低使用劑量，避免游離藥物與血液中的血紅蛋白發(fā)生反應(yīng)降低藥效。常見的有抗炎甾醇類激素脂質(zhì)體。

5.基因藥載體，由于脂質(zhì)體具有天然的靶向性，可被巨噬細胞，因此可作為良好的基因藥物載體，比如采用脂質(zhì)體細胞療法可以有效地預(yù)防肝細胞的轉(zhuǎn)移與擴散。在體外培養(yǎng)中將基因和其他物質(zhì)導(dǎo)入細胞內(nèi)有望成為新型基因藥物載體。

脂質(zhì)體被用作轉(zhuǎn)基因抗體藥物具有以下優(yōu)勢：由于脂質(zhì)體本身屬于一種非病毒載體，不具有免疫抗原性，所以可以有效保護DNA或RNA不被核酸酶所降解，當(dāng)目的基因?qū)爰毎?，磷脂雙分子層被降解，它索攜帶的DNA貨RNA被運送至特定部位從而產(chǎn)生細胞治療作用。

二、轉(zhuǎn)基因藥物脂質(zhì)體連續(xù)生產(chǎn)制藥工藝原理

利用生物反應(yīng)器進行脂質(zhì)體的放大生產(chǎn)，目前主要是采用乙醇注射工藝和錯流置換工藝進行批量生產(chǎn)。

脂質(zhì)體連續(xù)生產(chǎn)工藝主要主要流程如下：

1. 脂質(zhì)體形成：

通過錯流裝置將乙醇或乙醚注射法將脂質(zhì)溶劑和API溶液及Buffer同時進樣至生物反應(yīng)器罐內(nèi)。使乙醇和水相互擴散的作用下溶解有機溶劑中的脂質(zhì)，沉淀于水溶液形成穩(wěn)定的抗溶劑。此過程中部分脂質(zhì)局部溶解形成了包封少量水溶液的脂質(zhì)體。根據(jù)API的特殊化學(xué)性質(zhì)，這類脂質(zhì)體它既能被封裝于水核中，也能嵌入在脂質(zhì)雙層中。

 上圖為【脂質(zhì)體藥物生產(chǎn)流程圖】A）乙醇/乙醚注射法 B）錯流加注工藝

2.脂質(zhì)體濃縮

當(dāng)脂質(zhì)體形成后，還需要經(jīng)過，切向流過濾（TFF）或交替式切向流過濾（ATF）裝置等多個緩沖液置換過濾系統(tǒng)和濃縮等相關(guān)步驟才能達到目的脂質(zhì)體強度。在脂質(zhì)體過濾濃縮連續(xù)生產(chǎn)工藝中對生物制劑、滅菌環(huán)境等方面都有著較高的要求，進行緩沖液置換和進行切向流過濾時需要適當(dāng)的平衡，以保證生產(chǎn)工藝的連續(xù)。

 上圖為【脂質(zhì)體藥物過濾濃縮工藝方法】

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