標(biāo)簽：腫瘤 癌細(xì)胞 外泌體 癌癥  細(xì)胞外囊泡

      腫瘤微環(huán)境 (TME) 包括癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，以及相關(guān)的血管、細(xì)胞外基質(zhì)和信號(hào)分子。TME 在腫瘤發(fā)生的各個(gè)階段促進(jìn)癌癥進(jìn)展，TME 內(nèi)發(fā)生的相互作用已成為癌癥研究發(fā)展的重點(diǎn)目標(biāo)。已知細(xì)胞外囊泡 (EV) 是 TME 內(nèi)遺傳物質(zhì)、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的傳送器。癌癥的標(biāo)志之一是它能夠重新編程新陳代謝以在嚴(yán)格的環(huán)境中維持細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。

     TME EV 可以參與癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的代謝重編程，從而增強(qiáng)血管生成、增殖、轉(zhuǎn)移和免疫逃避。針對(duì) TME-EV 使用的通信機(jī)制和系統(tǒng)還正處于火熱研究階段。

       1930 年，Otto Warburg 描述了癌細(xì)胞中的一種代謝現(xiàn)象，從那時(shí)起就被稱為 Warburg 效應(yīng) 。他發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的的糖酵解行為比線粒體氧化磷酸化更徹底，這似乎違反直覺，因?yàn)槠胀ㄕJ(rèn)知中糖酵解的能量產(chǎn)量是低于線粒體的。因此，癌細(xì)胞必須適應(yīng)并以較多的葡萄糖分子為自己提供能量，以滿足對(duì)細(xì)胞代謝和增殖所必需的三磷酸腺苷 (ATP) 的需求。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致使用帶有放射性標(biāo)記的葡萄糖類似物（18F-氟脫氧葡萄糖，F(xiàn)DG）作為報(bào)告基因的正電子發(fā)射斷層掃描 (PET)，以可視化和跟蹤腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展。Warburg 推測(cè)這種行為是由于線粒體缺陷導(dǎo)致有氧呼吸受損并因此依賴糖酵解代謝。然而，線粒體功能在大多數(shù)癌癥中是正常的這一發(fā)現(xiàn)主張不同的解釋。

        在過去的二十年中，人們認(rèn)識(shí)到細(xì)胞代謝的重編程是癌癥的核心現(xiàn)象，以至于現(xiàn)在它被認(rèn)為是該疾病的標(biāo)志之一 。隨著科學(xué)研究的不斷進(jìn)   展，中樞代謝途徑也有著許多變化，包括氨基酸、核苷酸生物合成、脂肪酸代謝和葡萄糖代謝。對(duì)于線粒體氧化磷酸化的代謝途徑主要包括己糖胺合成途徑 (HSP)、磷酸戊糖途徑 (PPP) 和絲氨酸生物合成途徑 (SBP)。例如，PPP 在葡萄糖被磷酸化后分支糖酵解。PPP 的產(chǎn)物是 5-磷酸核酮糖 (R5P)，它是核苷酸從頭合成的前體，以及 NADPH，它是脂肪酸合成所必需的，有助于維持氧化還原穩(wěn)態(tài)和保護(hù)癌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激 。在許多癌癥類型中觀察到誘導(dǎo) PPP，包括結(jié)腸直腸癌、乳腺癌和肺癌，以及肝細(xì)胞癌。

        另一個(gè)代謝途徑的變化是發(fā)生在谷氨酰胺代謝方面的變化。谷氨酰胺是氨基酸和核苷酸合成的氮供體。還可用于生產(chǎn) TCA 循環(huán)中間體。谷氨酰胺還有助于脂肪酸合成，這是增殖癌細(xì)胞中發(fā)生生物合成所必需的。當(dāng)癌細(xì)胞將大部分丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸而不是乙酰輔酶A時(shí)，該途徑在有氧糖酵解期間比較活躍。在這些情況下，癌細(xì)胞中的大部分乙酰輔酶A 是從谷氨酰胺-TCA 循環(huán)軸所獲得。

         癌癥研究學(xué)表明部分代謝過程的改變是由于致癌基因所導(dǎo)致的。例如：致癌基因RAS，它已被發(fā)現(xiàn)在許多癌癥類型中發(fā)生了改變。各種研究表明，突變 RAS 控制葡萄糖、谷氨酰胺和脂質(zhì)的代謝。同樣，其他致癌基因驅(qū)動(dòng)的代謝變化也被描述為 MYC、TP53、HIF-1、 EGFR和BRAF。其他對(duì)癌癥代謝狀態(tài)改變的解釋歸因于腫瘤微環(huán)境 (TME) 的影響。隨著腫瘤的生長(zhǎng)，它會(huì)超過其局部血液供應(yīng)的擴(kuò)散底線，導(dǎo)致細(xì)胞缺氧和缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子 (HIF)  的穩(wěn)定。在 HIF 的轉(zhuǎn)錄監(jiān)督下，細(xì)胞代謝通過增加糖酵解酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和線粒體代謝抑制劑的表達(dá)而轉(zhuǎn)向糖酵解。

       TME 包括圍繞腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)和結(jié)構(gòu)。主要有腫瘤細(xì)胞、鄰近的非惡性細(xì)胞（例如，免疫細(xì)胞、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞）、細(xì)胞外基質(zhì)、附近的脈管系統(tǒng)和信號(hào)分子（細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素、 ETC）。

        TME 細(xì)胞受到癌細(xì)胞的影響并因此發(fā)生代謝改變。例如，腫瘤有氧糖酵解的過程會(huì)釋放較多的乳酸進(jìn)入細(xì)胞外空間，從而降低樹突狀細(xì)胞和 T 細(xì)胞的免疫反應(yīng)性并抑制單核細(xì)胞遷移。反過來，乳酸刺激巨噬細(xì)胞向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM) 極化，這有助于腫瘤形成。TME 細(xì)胞也被證明可以為癌細(xì)胞提供燃料。這已現(xiàn)象也被成為：“反向 Warburg 效應(yīng)”，其中 TME 細(xì)胞代謝改變?yōu)楫a(chǎn)生乳酸的糖酵解表型，該表型從細(xì)胞中排出到 TME 中。相關(guān)的癌細(xì)胞被重編程為氧化磷酸化 (OXPHOS)，細(xì)胞外乳酸被腫瘤細(xì)胞吸收并用于補(bǔ)充 TCA 循環(huán)。TME 細(xì)胞還可以轉(zhuǎn)移氨基酸，例如谷氨酰胺 和丙氨酸，以補(bǔ)充癌細(xì)胞。所以，細(xì)胞外囊泡對(duì)癌細(xì)胞的代謝途徑具有較大的影響。

         細(xì)胞外囊泡 (EV) 是圍繞胞質(zhì)溶膠隔室的脂質(zhì)雙層膜顆粒。細(xì)胞外囊泡可以通過質(zhì)膜的向外出芽或通過細(xì)胞內(nèi)內(nèi)吞運(yùn)輸途徑形成，該途徑涉及多泡晚期內(nèi)吞區(qū)室與質(zhì)膜的融合。因此，細(xì)胞外囊泡根據(jù)其生化特征主要有以下幾種：

亞型：包括細(xì)胞內(nèi)形成的外泌體（50-200 nm），在多泡體與細(xì)胞表面融合后分泌；

微泡（100-1000 nm）：通過質(zhì)膜向外出芽形成，其脫落的中間體殘余物在胞質(zhì)分裂過程中釋放（200-600 nm）；

凋亡小體 (100–5000 nm)：它們?cè)诩?xì)胞凋亡過程中釋放。

       由于難以將 EV 分配給特定的生物發(fā)生途徑，國際細(xì)胞外囊泡協(xié)會(huì) (ISEV) 建議使用“EV”作為這些類型囊泡的總稱。ISEV組織建議根據(jù)其物理屬性（大小和密度）、不同的生化成分和表面電荷對(duì)細(xì)胞外囊泡進(jìn)行分類。細(xì)胞外囊泡甚至能夠改變?nèi)硇玛惔x。例如，脂肪組織中巨噬細(xì)胞衍生的 EV 可以改變?nèi)硪葝u素敏感性。源自內(nèi)皮細(xì)胞的 EV 將蛋白質(zhì)和脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到脂肪細(xì)胞。

     總而言之，細(xì)胞外囊泡EV 在細(xì)胞增殖、血管生成、血栓形成、免疫逃逸、轉(zhuǎn)移和耐藥力與癌癥、癌細(xì)胞瘤形成等方面均發(fā)揮著重要作用。

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