標簽：腫瘤 癌癥 細胞質(zhì) 癌細胞 腫瘤免疫 細胞免疫 

人體內(nèi)的每個細胞都含有大約 3 億個雙鏈 DNA 堿基對，這些雙鏈 DNA 對整個細胞的一系列過程做出貢獻，包括基因表達、代謝調(diào)節(jié)、組織特性和蛋白質(zhì)生產(chǎn)。利用這一原理，激活cGAS-細胞質(zhì) DNA 傳感器可以對抗癌癥。

DNA 對細胞過程的深遠影響可能讓人難以相信它是通過一個細胞器：細胞核來完成其所有作用的。

事實上，細胞核外基因組 DNA 的存在通常表明存在問題。這可能意味著存在從入侵病毒帶入的外來 DNA，或者發(fā)生了 DNA 損傷或細胞損傷。

雖然一段時間以來人們都知道細胞質(zhì) DNA 可以觸發(fā)細胞防御以阻止病毒感染，即通過激活干擾素反應(yīng)，但多年來，觸發(fā)這種反應(yīng)的細胞質(zhì) DNA 傳感器仍然難以捉摸。

直到八年前，人們發(fā)現(xiàn)了一種新型的細胞質(zhì) DNA 傳感器：環(huán)狀 GMP-AMP 合酶，或 cGAS。

“詹姆斯” Chen博士和同事報告C氣體的分離，它能夠探測到細胞質(zhì)DNA的能力，并激活信號級聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)，在識別細胞質(zhì) DNA 后，cGAS 會產(chǎn)生環(huán) GMP-AMP (cGAMP)，然后激活干擾素基因刺激物 (STING)。額外的信號促進 I 型干擾素的表達，導(dǎo)致各種干擾素刺激基因的表達，隨后激活免疫反應(yīng)以對抗病毒。（見圖1）

圖 1： cGAS-STING 通路。檢測到細胞質(zhì) DNA 后，cGAS 會產(chǎn)生 cGAMP，導(dǎo)致 STING 的二聚化和激活。STING 二聚體與 TBK1 結(jié)合，使 IRF3 磷酸化，導(dǎo)致其二聚化。Phospho-IRF3 二聚體易位至細胞核并促進 I 型干擾素的表達和隨后的免疫信號傳導(dǎo)。分泌的 cGAMP 激活周圍細胞中的干擾素信號。

這一重大發(fā)現(xiàn)揭示了針對病毒和其他細胞質(zhì)病原體的細胞防御機制的一個關(guān)鍵組成部分。不久之后，越來越多的研究證實 cGAS 可以識別各種病毒，并且某些病毒可以逃避或滅活cGAS 信號。

自 2013 年以來，cGAS-STING 通路在病毒感染背景之外的作用也變得很明顯，有助于細胞衰老、炎癥，甚至抗腫瘤免疫。與病毒類似，癌癥可以克服或利用這種免疫激活途徑的組成部分，提供各種治療機會。在這里，我們回顧了關(guān)于癌細胞與 cGAS-STING 通路之間相互作用的最新研究。

CGAS 激活促進抗腫瘤免疫

最近的研究揭示了 cGAS 如何在癌細胞中被激活。今年早些時候發(fā)表在Cancer Cell 上的兩項研究檢查了錯配修復(fù)缺陷 (dMMR) 癌癥中抗腫瘤免疫的激活。一項研究發(fā)現(xiàn)，錯配修復(fù)中的缺陷導(dǎo)致 DNA 斷裂處的 DNA 過度消化；這導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，受損的 DNA 輸出到細胞質(zhì)中，以及 cGAS-STING 通路的激活。在伴隨的研究中研究人員確定，dMMR 細胞中 cGAS 的這種激活會刺激干擾素反應(yīng)，促進抗腫瘤免疫，并增強對免疫檢查點抑制的反應(yīng)。與這些臨床前發(fā)現(xiàn)一致，研究人員觀察到，腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（與 dMMR 相關(guān)）和 cGAS 水平低的患者生存率較差?？傊?，這些結(jié)果突出了 cGAS-STING 通路在刺激抗腫瘤免疫中的作用，并表明免疫檢查點抑制劑在 dMMR 腫瘤中的有效性可能部分歸因于 cGAS 的激活。

除了激活內(nèi)在和先天免疫途徑外，cGAS 檢測細胞質(zhì) DNA 還可以觸發(fā)適應(yīng)性免疫的刺激。在AACR 2021年會的一次演講中，Chen 的研究小組在 2013 年發(fā)現(xiàn)了 cGAS，他解釋說，被樹突細胞捕獲的癌細胞會將 DNA 和 cGAMP 釋放到樹突細胞的細胞質(zhì)中。這不僅會刺激 STING 和下游干擾素信號，還會激活樹突狀細胞，然后將腫瘤相關(guān)抗原傳遞到淋巴結(jié)，導(dǎo)致腫瘤特異性 T 細胞的釋放。

癌細胞反擊

cGAS-STING 通路激活免疫反應(yīng)對癌癥來說可能是災(zāi)難性的，因為免疫系統(tǒng)的組成部分可以靶向并破壞惡性細胞。毫不奇怪，許多癌癥已經(jīng)進化出克服、逃避或利用 cGAS 介導(dǎo)的抗腫瘤免疫的機制。（見圖 2，紅色）

圖 2： 癌癥與 cGAS-STING 通路之間的相互作用。紅色顯示的是癌細胞用來克服、逃避或利用 cGAS-STING 通路的機制，例如降解 cGAMP、表達 PD-L1 免疫檢查點蛋白和抑制 TBK1。潛在的治療機會以綠色表示。

根據(jù)最近發(fā)表在AACR 期刊Cancer Discovery上的一項研究，一些癌細胞通過降解細胞外 cGAMP 來逃避抗腫瘤免疫。細胞外 cGAMP 的降解阻止了相鄰細胞中的免疫信號傳導(dǎo)，并且還會產(chǎn)生免疫抑制性腺苷作為副產(chǎn)物。該研究表明，ENPP1 外核苷酸酶負責細胞外 cGAMP 的分解，并且該酶在高度轉(zhuǎn)移的癌細胞中上調(diào)。細胞外而非細胞內(nèi) cGAMP 的選擇性靶向可能允許癌細胞逃避由細胞外 cGAMP 誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫，同時利用 細胞內(nèi) cGAMP 的某些促進轉(zhuǎn)移特性。

癌細胞破壞 cGAS 介導(dǎo)的抗腫瘤免疫的另一種策略是抑制干擾素刺激基因的表達。今年早些時候在Cancer Cell 上發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)，存在于大部分癌癥中的突變 p53 與 STING 下游的蛋白質(zhì) TANK 結(jié)合激酶 1 (TBK1) 結(jié)合。這可以防止 TBK1 磷酸化和激活干擾素調(diào)節(jié)因子 3 (IRF3)，后者在激活時通常會介導(dǎo) I 型干擾素基因的轉(zhuǎn)錄。通過這種方式，p53 突變的癌癥能夠破壞 cGAS 介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。

根據(jù)陳在AACR年會上的講話，除了破壞先天免疫外，癌細胞還可以通過上調(diào)免疫檢查點蛋白PD-L1來逃避cGAS介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫，從而逃避活化的T細胞。

調(diào)節(jié) CGAS-STING 通路用于癌癥治療

癌細胞與 cGAS-STING 通路之間的相互作用提供了各種治療機會。（參見圖 2，綠色）例如，靶向癌癥中的 ENPP1 外核苷酸酶可以恢復(fù)旁分泌免疫信號，并可以防止產(chǎn)生免疫抑制性腺苷。臨床前實驗表明，ENPP1 缺失可抑制轉(zhuǎn)移，恢復(fù)腫瘤中的免疫細胞浸潤，并促進對免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)。正在 開發(fā)的腺苷拮抗劑也可用于減少免疫抑制策略。

另一種潛在的治療方法是在 p53 突變的癌癥中過度表達 TBK1。為支持這種方法，臨床前實驗發(fā)現(xiàn)過表達 TBK1 足以繞過突變 p53 的免疫抑制作用并恢復(fù)干擾素刺激的基因表達、免疫細胞功能和癌細胞的靶向。

此外，cGAS-STING 通路的組成部分可用作生物標志物來預(yù)測對癌癥治療的臨床反應(yīng)。已顯示低 cGAS 水平與接受免疫檢查點抑制劑的患者的存活率降低有關(guān)，并且 發(fā)現(xiàn)ENPP1 表達與對這種免疫療法的抵抗相關(guān)。

操縱 cGAS-STING 通路也可以改善對現(xiàn)有癌癥療法的反應(yīng)。發(fā)表在 AACR 雜志《血液癌癥發(fā)現(xiàn)》上的一項臨床前研究發(fā)現(xiàn)，STING 激動劑增強了硼替佐米誘導(dǎo)的免疫原性細胞死亡，硼替佐米是一種用于治療多發(fā)性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑。雖然還需要更多的研究，但該研究的結(jié)果表明，硼替佐米和 STING 激動劑的聯(lián)合治療可以使多發(fā)性骨髓瘤患者受益。STING 激活——通過 STING 激動劑或異位 cGAMP 治療——也已被證明可以增強各種破壞 DNA 的癌癥療法的效果，包括 放射、化學(xué)療法和PARP 抑制劑。

Chen 在今年 AACR 年會上提供的數(shù)據(jù)表明，激活 cGAS-STING 通路也可能改善對免疫檢查點抑制的反應(yīng)。Chen 及其同事先前觀察到 cGAS 是免疫檢查點抑制的抗腫瘤作用所必需的。在年會上發(fā)表的研究中，他們發(fā)現(xiàn)作為 STING 激動劑的研究性 cGAMP 類似物在癌癥小鼠模型中以劑量依賴性方式與抗 PD-L1 免疫檢查點抑制劑協(xié)同作用。聯(lián)合治療抑制了轉(zhuǎn)移并使抗 PD-L1 耐藥細胞對免疫檢查點抑制敏感。此外，用 cGAMP 類似物治療導(dǎo)致與免疫原性腫瘤微環(huán)境相關(guān)的趨化因子的釋放?；谶@些結(jié)果，一個 已啟動I 期臨床試驗，以在各種癌癥類型的患者中單獨評估研究性 cGAMP 類似物或與免疫檢查點抑制聯(lián)合使用。

距離 cGAS 的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)還不到 10 年。在這短短的時間內(nèi)，這種細胞質(zhì) DNA 傳感器的已知作用已遠遠超出抗病毒防御，擴展到細胞衰老和抗腫瘤免疫等重要功能。

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------摘自《ACCR雜志》

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