在當今生物醫(yī)學領域，多能干細胞和類器官培養(yǎng)技術(shù)正以驚人的速度發(fā)展，為我們理解人體發(fā)育、疾病機制以及開發(fā)新的醫(yī)學方法帶來了前所未有的機遇。同時，這一領域也面臨著諸多挑戰(zhàn)。

一、多能干細胞與類器官的基本概念

多能干細胞具有自我更新和多向分化潛能，能夠分化為人體各種細胞類型。類器官則是一種由干細胞分化而來的具有一定器官功能的三維組織結(jié)構(gòu)。例如，腎臟類器官是由干細胞分化而來具有一定腎臟功能的組織結(jié)構(gòu)，可用于腎臟疾病的細胞修復治療，也可以模擬腎臟發(fā)育和疾病發(fā)生及用于篩選改善腎功能的藥物。

二、多能干細胞和類器官建模的趨勢

多樣化的類器官模型不斷涌現(xiàn)

科學家們已經(jīng)成功建立了多種類器官模型，涵蓋了不同的器官和組織。比如人類多能干細胞培養(yǎng)出的皮膚 “類器官”，在其培養(yǎng) 4 - 5 個月后，成功形成了多層皮膚組織，甚至包含毛囊、皮脂腺和神經(jīng)元回路。這項成果將帶來一種可以研究人類皮膚發(fā)育的工具，并加深人類對疾病建模和重建手術(shù)的認識。

人類胎兒大腦在體外自我組織成類器官（FeBOs），建立了一種全新的研究大腦發(fā)育的類器官模型，以探究天然組織內(nèi)在特性及細胞特化的內(nèi)源性特征。該研究證明了來源于人類胎兒腦組織的小片段可在定義的培養(yǎng)條件下長時間擴增為類器官。

  新型人類多能干細胞衍生的下丘腦類器官展示了細胞多樣性。利用人多能干細胞建立下丘腦類器官分化協(xié)議，以模擬該大腦區(qū)域的細胞多樣性。通過對具有酪氨酸羥化酶（TH）-TdTomato 報告基因的人多能干細胞系進行研究，揭示了成熟下丘腦類器官中的多種神經(jīng)元和非神經(jīng)元細胞類型，并確定了幾種分子上不同的下丘腦多巴胺能神經(jīng)元亞型，展示了不同的發(fā)育成熟度。該體外 3D 下丘腦分化協(xié)議可用于研究這一關(guān)鍵大腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育，并可應用于疾病建模，為以下丘腦為中心的疾病產(chǎn)生新的研究。

技術(shù)融合推動發(fā)展

人類多能干細胞、類器官和基因組編輯技術(shù)的融合為生物醫(yī)學研究帶來了巨大的機遇。過去十年中，誘導多能干細胞和現(xiàn)代基因組編輯技術(shù)取得了重大突破，為改善實驗模型的生理相關(guān)性、加深對發(fā)育過程的理解以及開發(fā)新療法提供了前所未有的機會。三維人類類器官培養(yǎng)系統(tǒng)在形態(tài)和生理上與人體組織相似，極大地受益于這些技術(shù)進步。例如，可以通過遺傳修飾和基因組編輯，利用體細胞和多能干細胞來源的類器官培養(yǎng)來回答基本的生物醫(yī)學問題。

三、多能干細胞和類器官擴展面臨的挑戰(zhàn)

細胞分化的精準控制難題

人類多能干細胞雖然具有分化為數(shù)百種細胞類型的潛力，但要將其精準分化為單一所需的細胞類型卻極具挑戰(zhàn)。目前大多數(shù)體外分化方案不可避免地會產(chǎn)生異質(zhì)性細胞群體，這是因為多能細胞在體內(nèi)分化為特定細胞類型的中間步驟的具體數(shù)量和身份在很大程度上仍是未知的。例如，單細胞 RNA 測序和其他分析顯示，大多數(shù)分化努力都會產(chǎn)生異質(zhì)性細胞群體。這對于移植療法來說并非好事，因此需要精確控制分化以達到所需的目的，例如通過邏輯阻斷不需要的細胞類型的形成或過表達譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子，或者利用技術(shù)選擇性地純化所需的細胞類型。

類器官的空間組織與天然器官的差異

從人類多能干細胞分化三維 “類器官” 的方法雖然有意產(chǎn)生異質(zhì)性細胞群體以模擬發(fā)育組織的豐富細胞多樣性，但這些類器官是否在空間上以與天然器官類似的方式組織起來（以及它們是否完全符合類器官的定義）仍有待充分解決。

應用于神經(jīng)毒性研究的局限性

    腦類器官是由人多能干細胞分化而來的 3D 細胞模型，在化學物神經(jīng)毒性評估方面具有獨特優(yōu)勢。然而，目前腦類器官模型也存在局限性。例如，腦類器官模型雖然能夠更好地模擬人類大腦特征，但大多化學物的神經(jīng)毒性因缺乏高仿真的復雜模型而未得到充分評估。此外，腦類器官模型在評估化學物神經(jīng)毒性及深入研究毒性機制方面仍有許多問題需要解決。

      總之，多能干細胞和類器官技術(shù)在生物醫(yī)學領域展現(xiàn)出了巨大的潛力，但同時也面臨著諸多挑戰(zhàn)。隨著技術(shù)的不斷進步，我們有理由相信，這些挑戰(zhàn)將逐步得到解決，為人類健康帶來更多的福祉。

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